SSIRS临床药理学 2

　　SSIRS临床药理学 2_中医中药_医药卫生_专业资料。SSIRS临床药理学 一、抗抑郁药发展简介（一）传统抗抑郁药 1、三环类（TCA） 2、单胺氧化酶剂（MAOI） （二）新型抗抑郁药 1、SSIR 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、 西酞

　　SSIRS临床药理学 一、抗抑郁药发展简介（一）传统抗抑郁药 1、三环类（TCA） 2、单胺氧化酶剂（MAOI） （二）新型抗抑郁药 1、SSIR 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、 西酞普兰 2、SNRI---万拉法星 3、SARIS---美舒郁（5-HT2拮抗/摄取 剂） 4、NaSSA---米氮平（NE和性5-HT抗 抑郁剂） 5、NDRI---布普品（NE/DA摄取抑郁剂） 6、SARI---曲唑酮、奈法唑酮（5-HT2a拮抗、和弱5-HT摄取剂） 二、SSRI与以往抗抑郁药的不同（一）作用机制的不同 1、TCA、MAOI能治抑郁症有着重要意义： 每个药都是通过特定的作用位点（SOA） 起作用。 MAOI——MAO此酶广泛存在于中枢N系 统、肝脏和胃肠道。有MAO-A、MAO-B 两型，-A易与5HT或NE等底物结合，-B则 与苯乙胺、苯甲胺结合，胺和多巴胺是两 者的共同底物。 ? 传统的MAOI广泛地中枢与消化道的MAO（为不可逆及非选择性），故使突触间隙5-HT 、NE浓度升高——治疗抑郁， 也产生不良反应，如失眠、口干、便秘、视力 模糊、走不稳、震颤等，尤为是阻断酪胺代 谢，使食物中的酪胺不能被肝脏和肠道的MAO 灭活，酪胺升高致血压上升——高血压危象。 新型的MAOI为可逆性、选择性MAO-A，大大 降低了酪胺效应的危害性，其他副反应也较轻。 ? TCA涉及的SOA较多，主要影响组胺受体、乙酰胆碱受体 、? -肾上腺素受体、 快速钠通道以及突触前膜5-HT与NE 再摄取泵。 ? 阻断5-HT与NE再摄取泵——抗抑郁 ? 对其他受体的影响则无治疗效应，只是 副作用，特别是对快速钠通道的阻断， 可产生膜固定作用，对心脏有毒性作用 （见下表）。 ?特性 ↓H1和H2受体 ↓毒碱Ach受体 ↓N末梢NE摄取↓N末梢5-HT摄取↓5-HT2受体 ↓?1受体 ↓?2受体 ↓快速钠通道效应 嗜睡，↑中枢药的作用，体重↑ 口干，视力模糊，窦速，便秘，尿潴留，记忆损害 抗抑郁（？）；震颤，紧张不安；心速；出汗； ↓乙啶的抗高血压作用； ↑拟交感胺的增压作用； 勃起和障碍 抗抑郁（？）；性功能障碍；恶心，，腹泻厌食； 加重或减轻焦虑（与剂量相关）；乏力；失眠；锥外 系反应；与L-色氨酸、MAOI、芬氟拉明有相互作用， 有时与锂盐产生相互作用 抗抑郁（？）；障碍 ，低血压，缓解偏头痛减 轻焦虑（？），减轻坐卧不安（？） 体位性低血压，眩晕可致跌倒造成骨折和硬膜下血肿， 增强抗高血压药的作用 异常搏起， ↓可乐定、x-甲基多巴、氧压二氧乙酸 的抗高血压作用 复极化作用减慢，室内传导延缓，低浓度时减轻某些心 律失常，也致心律失常，高浓度时癫痫发作 ? SSRI是专为抑郁症设计合成的药物 ? 5-HT再摄取泵，但不影响Ach、H、a受体及快速钠通道及NE再摄取泵 ? SSRI的SOA单一，主要阻断突触前膜的5-HT受 体，故副反应较传统抗抑郁药轻而少。“单一” 是相对的，并不是对NE一点作用都没有，只是 比较5-HT是小得多 ? SSRI对5-HT泵的比NE强100倍↑，氟西汀 约为50～60倍。 ? 每种SSRI对DA、H、Ach、a受体的作用强度均 不及5-HT泵作用的1/100，说明SSRI对位 点的选择性强，明显优于传统抗抑郁药 ? （二）SOA的差异，致SSRI与TCA在临床上的差异 ? 1、安全性 ? TCA过量，在治疗量5倍时即可 ? 为治疗有严重的病人时，往往急于控 制症状，增量过快、用量过大。而SSRI无需改 变剂量，对快速钠通道无作用，过量也无 ? TCA有较强抗组胺作用，可增加酒精及苯二氮 卓类药的中枢作用，有高度性，SSRI 没有，相反还略有拮抗酒精的效应 ? TCA阻断毒碱Ach受体及快速钠通道，可增加其他阻断毒碱Ach受体药的正协同效应，对胃 肠蠕动及心内传导有影响。SSRI对毒碱Ach受 体影响小，亦无阻断快速钠通道作用，减少了 这方面的 ? 2、耐受性 ? SSRI的作用为点少，副作用的种类少，和TCA 相比，不良反应发生率低，所以其整体耐受性 要比TCA好，在临床中，TCA（如丙米嗪）的 治疗中断率是SSRI的3倍（22%比7%） ? 3、疗效SSRI对重度抑郁的疗效与TCA相当，在双盲平 行组安慰剂对照实验中，TCA和SSRI的总体有 效率均为60~65%，比安慰剂组高出25~30%， 足以说明SSRI在减少副作用的同时并未使疗效 受损。由于SSRI过量几乎无的，副作 用小，易接受，也间接地改善预后。 但不是所有患者使用SSRI或TCA都能获得同等的 效果。TCA无效，有50%SSRI治疗有效。反之， 亦然。治疗失败可试一试。 ? 4、操作简便性TCA要从小剂量开始，是为了适应副作用 SSRI在大多数病人中可直接使用治疗量 三、SSRI的一些相同特征? 1、药理作用基础抑郁症5-HT功能不足表现CSF中5-HT的代谢产 物5-HIAA ↓。者脑组织和某些抑郁症CSF 中的5-HIAA含量↓，呈负相关 对外周5-HT的研究，抑郁症患者血小板5HT受体 密度下降，病情缓解后能恢复正常 色氨酸与5-HIAA对正有提高情绪作用 与氯丙米嗪或MAOI合用有协同抗抑郁作用 对氯苯丙氨酸（选择性5-HT耗竭剂）可逆转TCA 和MAOI的抗抑郁效应，说明5-HT不足可能是抑 郁症的病因之一。 ? SSRI各个药的的化学结构不尽相同，但都有高电子密度的苯环，对突触前膜5-HT再摄取的抑 制作用比TCA要强得多，而对NE再摄取的阻断 作用很弱，且对组胺、毒蕈碱碱样受体影响小， 不阻断快速钠通道，故有高度的选择性。 ? SSRI5-HT再摄取泵，使突触间隙5-HT浓 度升高-抗抑郁。以外周血小板上的 5-HT作替代标志，治疗剂量SSRI可使70~80%的 血小板5-HT摄取泵受 ? 2、安全性 ? SSRI的治疗指数（有效剂量与中毒剂量的差距）大，剂量超过治疗量很多倍也 不会出现中毒性反应：如心律失常、血 压异常、癫痫、昏迷及呼吸等。与 其他药相互作用所致的性小，但与 MAOI合用会出现5-HT综合征（机制是 SSRI5-HT再摄取，MAOI5-HT 降解，均起到了5-HT系统的激动作用）。 ? 表现：高热、出汗、胃肠窘迫、状况改变、肌阵挛等，与锂盐、丁螺环酮等激动剂也可出 现类似情况。 ? MAOI作用时间长,此综合征的性大，若合 用的SSRI半衰期长，两者的协同作用可。 故在MAOI停用2周后，方可使用SSRI，反之亦 然。但需注意氟西汀线性药代动力学，停 药时间应延长，20mg/d时停药至少5周， 若剂量高，间隔时间应更长。 ? 3、耐受性? SSRI产生的副作用与作用机制相关，5-HT泵，间接激动5-HT系统所致，也 因影响NE及DA所致，与剂量相关，在治 疗剂量时，副反应小、耐受性好。 ? 对性功能的影响（快感缺乏、性欲减退） 在常规剂量时，各种SSRI基本一致。 ? 但值得注意的是，SSRI与剂量相关的副反应可被误认为抑郁症状，包括紧张不安、易激惹、 焦虑、嗜睡或日间疲劳、厌食、性欲减退等。 提示两个问题：⑴ 高剂量时SSRI的有效率反而 降低；⑵ 由于药物蓄积是逐渐进行的，在治疗 一段时间后才出现上述症状，临床上很可能误 认为药物失去疗效，但此时正确的处理方法是 减药，而不是加药，所以临床上应尽使用最小 有效剂量，不涉及药物治疗监测的问题。 ? 4、疗效 ? 对各种SSRI治疗重度抑郁的双盲安慰剂对照研究汇总分析，每种SSRI的有效率（症状消失 50%以上）差不多都是60%，较平行安慰剂组 高30%，表现出的共同特点：⑴在常规治疗剂 量时可取得满意的疗效，此时若增加药量，疗 效的增加并不与之成正比。氟西汀的通常最小 有效剂量均为20mg/d，舍曲林为50mg/d，西太 普兰40mg/d；⑵在通常的有效治疗量时，抗抑 郁疗效相当；⑶用维持量预防复发时疗效相似； ⑷在通常最小有效剂量时，各种SSRI对约 70%~80%的血小板5-HT再摄取泵产生作 用，反映出各种SSRI在治疗剂量时可中枢 系统60%至80%的5-HT再摄取；⑸和TCA相比， 副反应小。 四、各种SSRI药代动力学差异及临床意义? SSRI的主要药代学参数项目 氟西 帕罗 舍曲 氟伏 西酞 注 5-HT强度 6.8 0.29 0.19 3.8 1.8 常规剂量 Pr 结合（%） 95 95 95 77 80 有70~80 母药T1/2（hr） 24~72 20 25 15 35 %5-HT 活性 代谢物 有 无 有 无 无 再摄取 线性剂量/血药浓度 非线性 非线性 线性 非线性 线性 就 主要肝药酶 足以产 2D6 强 强 弱 弱 弱 生临床 1A2 无 无 无 强 无 效应 3A3/4 弱 无 无 中 无 2C19 中 无 无 强 无 T1/2越长，撤药症状越小。线性关系，在治疗范围，剂量加大可提 效。 ? SSRI的代谢 ? 西酞普兰开始由2C19代谢，接着便由2D6代谢。在东方人中20% 有2C19的遗传缺陷 ，在西欧 和的白人中约5~10%有2D6的遗传缺陷 。 ? 氟西汀、帕罗西汀主要由2D6代谢，帕罗西汀 在低浓度时主要由CYP2D6代谢，此过程可受 奎尼丁及帕罗西汀自身。 ? 舍曲林由3A3/4代谢；氟伏沙明的代谢酶尚不 清楚。 ? CYP酶活性高，药物清除快，无药物蓄积，但血药浓度过低，疗效不佳。 CYP 酶功能降低，药物清除慢，易蓄积，可 由于副反应大，出现拟抑郁症状而影响 疗效。 SSRI对CYP酶的作用? 1A2受氟伏沙明，可使氯丙米嗪、茶碱、氯氮平、华（间接）、酰胺米嗪血药浓度 升高。 ? 氟伏沙明2C19较强，氟西汀次之，舍曲林 很小，对安定代谢有影响。 ? 2D6是很多药代谢的酶，此方面研究的较多， 以去甲米嗪作标准底物。在SSRI的常规治疗剂 量，只有氟伏沙明对2D6较弱，但还是氟 西汀、帕罗西汀明显，特别是氟西汀，由于其 代谢的去甲氟西汀仍有活性，药物的相互作用 的性还将持续数周。 ? SSRI对3A3/4作用在中度以下，其顺序为：氟伏沙明（中度）氟西汀（轻度） 帕罗西汀与舍曲林（测不出）。轻度抑 制的SSRI 药可使佳静安定血药浓度升高。 年龄、性别及脏器损害对SSRI的影响? 健康老人（65岁以上），西酞普兰、帕罗西汀的血药浓度要比年轻人高出近100%。氟伏沙明 似乎不受年龄的影响，但近来的研究表明，男 性的血药浓度比女性低40~50%，且低剂量时尤 为明显（原因不清）。氟西汀在老年人（包括 氟西汀和去甲氟西汀）的血药浓度是年轻人的 2倍。年龄与性别对舍曲林均有影响，老年女 性较年轻男性高35~40%，但老年女性、老年男 性与青年女性之间无差异。 ? 年龄各种SSRI影响顺序为：西酞普兰帕罗西汀≥氟西汀舍曲林氟伏沙明。尤其 是使用氟西汀和氟伏沙明时，对CYP的 作用强，更要考虑年龄、性别的影 响。 ? SSRI的清除主要依靠氧化代谢产生的极 性代谢产物主要经尿液排泄，因此，肝、 肾和心功能损害可能影响SSRI的清除。 ? 肝硬化患者T1/2都将近正的2倍，氟西汀和氟伏沙明会更长。肾功减退可使 血药浓度升高。左室功能减退可使肝、 肾动脉血流减少，从而影响药物清除。 这类病人剂量要酌减。 五、综合评价? 1、对5-HT再摄取泵的：均在60~80%，其中氟西汀、帕罗西汀和舍曲林强一些，但与疗 效不成正比。 ? 2、有效率：除西酞普兰缺少资料外，对抑郁 症疗效均在60~79%，相比之下舍曲林最高，其 他3种疗效基本相当。西酞普兰较氟西汀起效 快，氟伏沙明对抗有优势。 ? 3、复发率：一年内复发率在13~26%，氟西汀 相对高，似乎舍曲林理想些。 ? 4、副反应：氟西汀、帕罗西汀和舍曲林在治疗中因副反应导致治疗中断的发生率8~18%， 帕罗西汀最高，舍曲林次之。 ? SSRI副反应由高到低的顺序：氟西汀有紧张不 安、厌食、失眠、尿频；帕罗西汀有嗜睡、疲 乏、出汗、失眠、震颤、口干；舍曲林有腹泻、 震颤、失眠、嗜睡、口干；氟伏沙明有嗜睡、 便秘、厌食、紧张不安、、震颤；西酞普 兰的消化、性功能、抗胆碱能不反应较少，药 物相互作用也少，尤其适用老年、疾病患 者 ? 性功能障碍发生率，帕罗西汀和舍曲林明显高于氟西汀与氟伏沙明。 ? 5、药代学：氟西汀T1/2最长、代谢慢、 达稳态血浓度时间长，其代谢活性产物 去甲氟西汀的T1/2更长，所以，起效慢， 不能盲目加药，更换药物时所需停药时 间也更长。 ? 总的来说，和传统的抗抑郁药相比，SSRI在不降低疗效的前提下安全性好、 副反应小、耐受性更佳、服用更方便， 是抑郁症治疗领域的一个重大突破。 盐酸舍曲林? 【药代动力学】?口服易吸收，血药浓度达峰时间为 6～10小时，t1/2约26小时，服药4～7日 可达稳态血浓度。血浆蛋白结合率为97%。 在肝脏代谢，代谢产物为N-去甲舍曲林， 活性为母药的1/10。主要由尿排出。 唯他停?主要适应症? 轻、中、重型抑郁 ? 伴忧郁、焦虑的抑郁 ? 社交焦虑症 ? 症 ? 惊恐障碍 ? 更年期综合症 ? 妇女经前期紧张症 五朵金花?舍曲林?西酞普兰SSRIs?氟西汀?帕罗西汀 ?氟伏沙明 SSRIs占抗抑郁用药的80%SSRIs 其他为抗抑郁治疗的一线药和首选药舍曲林------美国处方量最大的抗抑郁药物 唯他停?药理作用5-HT（单胺类递质）在突触间隙的代谢被MAO氧化失去效用 突触间隙的5-HT被突触前膜再摄取与突触后受体结合（单胺类递质） 浓度下降唯他停强效选择性5-HT再摄 取作用，增 加突触间隙5-HT浓度，延长其对突触后膜受 体的作用 唯他停?对受体和酶的作用1对以下递质的受体无亲和力无心血管系统影响肾上腺素能受体无心动过速、心悸、体位性低血压、 头晕等锥体外系的副反应很少多巴胺受体无震颤、共济失调等无镇静样副反应，对患者的认知 和运动性活动无损害组胺受体无低血压、镇静、头晕、体重增加等抗胆碱能方面的副反应很少胆碱能受体无口干、视物模糊、心动过速、 便秘、尿储留等 唯他停?对受体和酶的作用2对细胞色素P450同工酶系2D6的影响帕罗西汀 氟西汀舍曲林?2D6负责代谢三环类抗抑郁剂、1C类抗心律失 常药、抗病药等 药代动力学特点吸收与分布可与食物同服，早、晚服用均可 口服吸收缓慢而持久 服药后6~8小时达血浆峰浓度 青年人与老年人达峰浓度时间几乎没有差异 分布:脑中浓度高于血浆40倍 药代动力学特点 代谢动力学 在50~200mg/d的剂量范围内 唯他停药代动力学呈线性关 系 避免增加剂量时血浆药物浓 度不成比例增加 既临床疗效，又较 少出现药物不良反应 药代动力学特点 清除 经肝脏代谢 半衰期约26h 代谢物去甲舍曲林几乎无活性 肾功能损害患者不影响排泄 药代动力学特点年轻人 药物代谢动 力学相同 老年人避免老年人出现与 剂量相关的副作用 唯他停?药代动力学特点一览表药物名称 临 床 相 关 活 性 代 谢 清除半衰期 药物 否 否 是 26h 33h 1~3 天 氟 西 汀 1~3 周 代 谢 物 15h 24h 与剂量成比例药 青 年 和 老 年 人 临 床 相 关 肝 脏 物血浆浓度 代 谢 动 力 学 相 酶 同 是 是 否 是 否 否 + + +++唯他停 西酞普兰 氟西汀氟伏沙明 帕罗西汀否 否否 否是 否++ ++++影响轻微 ++中度影响 +++影响极大2 Harvey A, SSRIs:and inhibition of the cytochrome P450 2D6 isoenzyme(poster).20 th collgeium internationate Neuropshychopham acologycum Congress, European College of Neuropsychopham acology 1996 Jun2327,Melbourne,Australia 推荐剂量与用法 ?口服 每日一次 早晚均可 ?与食物同服或不同服均可?通常剂量50mg/d?最大可增至200mg/d 唯他停?起效时间?服药7天左右可见疗效?第2至4周完全疗效抗时间 更长些 注意事项? 禁用于本药过敏者，与单胺氧化酶剂合用 ? 因半衰期为26小时，调整剂量的间隔时 间不应少短于1周 ? 与ECT合用没有经验，最好不用 ? 与酒精、锂盐不宜合用 ? 哺乳期应用可引起新生儿的撤药反应 ? 与华注意监测凝血酶原时间

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